药效与代谢与基因是什么关系？

上一期我们介绍了基因的本质，以及基因多态性是为什么可以影响药物效应的（传送门），那么本期将要介绍的是，都有哪些类型的基因的多态性会引起药物效应的差异呢？

我们先看上图，药物进入人体直到它发挥疗效或者出现副作用是怎样的一个过程呢？药物能够通过不同给药途径进入体内，当药物进入人体后，药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收、分布、代谢和排泄，这一过程就称为药物的体内过程。

比较专业的解释就是，影响药物发挥作用有两个关键环节，即药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）。

（1）   药物代谢动力学主要是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的规律，是对这一过程的定量描述；

（2）   药物效应动力学主要研究药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化。

也就是说，对其中任何一个过程的影响，就可以影响到药物最终发挥的作用。今天，我们主要介绍的是第一个关键环节即药物代谢动力学。

何为代谢？

进入体内的药物一般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这一系列过程称为药物代谢。

代谢又是如何影响药效呢？

根据药物代谢能力不同，临床病人共有4种代谢型，分别是：超强代谢型（ultrarapid metabolizer，UM）；强代谢型（extensive metabolizer，EM）;中间代谢型（intermediate metabolizer，IM）以及弱代谢型（poor metabolizer，PM）。

如果，临床病人是弱代谢型，那么就可能造成药物体内蓄积，导致作用时间延长，毒性增加，反过来，如果临床病人是超强代谢型，那么有可能药物尚未发挥作用就被代谢排出。所以代谢能力的强弱会直接影响到药物的疗效和副作用的风险。

又是怎么和基因多态性扯上关系的呢？

影响药物代谢的酶有很多，但是不得不提到细胞色素P450（即cytochrome P450，CYP450）了，CYP450又称为混合功能酶和单加氧酶，其在药物代谢过程中起到举足轻重的作用，据统计，临床使用的80%以上的普通处方药物都通过CYP450系统进行代谢。上述提到的四种强弱不同的代谢类型就是因为该酶的活性的高低决定的，而酶的活性高低是由基因型决定的，比如，定义携带3个或者更多野生型CYP450等位基因所编码的酶才被称为超强代谢型。这样，我们就明白了，之所以造成人群分为了四种代谢型，本质上是有CYP450基因多态性导致的。

有哪些代谢相关的基因需要检测呢？

目前，已经明确涉及药物代谢的CYP450主要分布在CYP1、CYP2和 CYP3家族中（下表）。

举个例子，CYP2D6等位基因突变体数量是CYP450超家族中最多的，已经鉴定了109个突变体，由CYP2D6代谢的药物代谢类型在人群中也有明显的差异，包括超强代谢型、强代谢型、中间代谢型和弱代谢型。因此，这种广泛存在的CYP450基因多态性导致个体差异明显的表型多态性，是不同种族和不同人群药物代谢速率存在个体差异的主要原因。

温馨提示：

除了基因多态性的影响，我们的生活习惯也是可以影响药效发挥的，比如喝酒，酒精可与药物竞争代谢酶，可降低药物疗效、增加药物毒性，因此需要严格按照医嘱或者药物说明书使用药物哦。

今天的介绍就到这里了，通过本次介绍，我们知道了通过检测药物代谢酶的基因多态性，可以为临床指导个体化用药、避免药物不良反应提供科学参考依据。下一期就该介绍药效动力学相关的基因是如何影响药物效应的了？