精神科临床医生未来的理想处方模式 个体化治疗方案

什么是精神疾病？

什么是精神病？想必大多数人脑子里蹦出来的可能是神经病了。事实上，这是两类性质完全不一样的疾病，目前大众对于精神健康普及还远远不够，人们在精神健康或精神疾病的认识上存在许多误区，甚至引起偏见和歧视，带着“有色眼镜”去看待精神疾病患者并不能让我们远离精神疾病，只有科学地认识疾病才能帮助我们有效预防和进行科学的治疗，才能让我们真正远离精神病。

精神性疾病是在生物学、心理学和环境等多因素影响下，大脑结构和功能发生紊乱导致的认知、情感、意志和行为等精神活动的异常，例如重度抑郁症的核心症状是自我贬低和无价值感以及自杀想法，是精神病性的错误信念，大量的临床和科研研究结果表明，抑郁症的发生与大脑内的神经递质缺陷有关。近些年随着社会竞争愈演愈烈，生活节奏日益加快，各种突发应激事件日渐增多，人们的精神和心理频繁经受各种挑战，各种精神障碍随之呈现出迅速增多趋势。近来，全球精神疾病发病率有逐年上升之趋势。

精神疾病严重的发病现状

全球疾病负担的研究表明，精神和行为障碍导致 18519 万伤残调整寿命年（Disability-adjusted life years, DALYs），占伤残调整寿命年总数的7.4%，其中重症抑郁（2.5%）、焦虑障碍（1.1%）、药物使用障碍（0.8%）、酒精使用障碍（0.7%）、精神分裂症（0.6%）五种疾病分别导致超过1500万DALYs，给全球卫生系统带来新挑战。然而，在临床工作中，综合医院临床人员对于精神障碍检出率较低，多项研究证实，相当数量的精神障碍患者没有得到及时有效治疗。

精神疾病的诊疗现状

1.     诊断困难

为什么精神疾病会得不到及时有效的治疗呢？诊断是治疗的前提, 只有诊断明确了, 才能对症下药。目前精神疾病诊断的一大难题是，大多数精神疾病仍缺乏神经病理学诊断基础，往往基于临床观察到的患者症状，依据医生个人的临床经验或者一些临床诊断指南和量表进行诊断，而不是依据病理学结果。那么，对于诊断未确定前用药的时候可能会把精神症状掩盖起来，增加确诊难度，耽误了正确的治疗，然而，不尽早诊断又会耽误治疗的最佳时期。精神疾病的病理生理学研究上取得了较大进展, 但多数精神疾病的病因仍不明确。

2.     治疗现状

由于精神疾病缺乏有效分子标志物进行明确诊断，目前精神科药物治疗仍建立在试误(trial and error)基础上，即我们通常说的试错法，通过不断尝试调整更换用药来找到对病人最合适的药物，已经有大量的研究表明，试错法临床治愈率低并且试错的过程中也耽误了病人的最佳的治疗时期。而且，即使是相同疾病患者中, 同一种精神药物的疗效却表现出巨大个体差异。以精神分裂症为例, 有1/3～1/2的患者对典型和非典型抗精神病药的反应不佳。在抑郁症患者中存在同样问题。

除了疗效不明确之外，由于精神疾病往往治疗周期长，药物的副作用出现的概率特别大，美国权威杂志大规模人群调查和世界卫生组织调查表明，高达5%的病人并非死于疾病本身, 而是死于严重的药物不良反应。据世界卫生组织统计，全球大约有50%的药物为不合理使用。中国每年因药物不良反应住院人数达250万，增加的医药费达400亿元。患者按照疾病种类估计有10～30%的比例接受无效治疗或毒性治疗。我国由于医疗质量的相对低下，形势更为严峻。药物反应个体差异所致不良反应已成为危害人类健康的重要公共卫生问题。

影响药物疗效的因素

影响患者对药物反应的因素有很多，包括患者本身的内在因素如年龄、性别、种族/民族、遗传、疾病状态和器官功能；还有其它生理变化，包括怀孕、哺乳，以及外源性因素如吸烟和饮食。现代医学和药学研究已经表明, 遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因。人类遗传和基因多态性是引起临床药物效应和毒性的个体差异的关键因素，药物基因组学则为理解这些药物反应的个体差异提供了科学基础。

精准医疗之理想处方模式---个体化治疗方案

药物基因组学（Pharmacogenomics）起源于20世纪90年代，是研究基因多态性与药物效应多样性之间关系，提高合理用药水平的一种重要方法。目前药物基因组学在心血管疾病、精神类疾病、肿瘤用药指导等领域的应用非常广泛。患者个体的基因多态性对于用药的影响主要体现在以下两个方面：药代动力学：吸收，分布，代谢和排泄；药效学：改变药物的靶点或改变药物药理作用的生物途径。

对于一些遗传因素影响研究比较明确的药物，在治疗上可以根据基因信息的指导进行给药，避免其毒性并使治疗效果达到最优化。此外，对于药物反应个体化差异的遗传机制的研究，有助于降低新药研发中不可预期毒性的风险，明确哪些病人将会有最好的治疗效果，收益程度最大；或者淘汰那些对患者疗效不佳、容易出现严重不良反应的新药。药物基因组学的临床和经济学意义可以概括为：优化剂量、增强疗效、降低不良反应、指导药物研发。最终目标是能够实现个性化用药，同时减少不合理的医疗支出。

基因检测指导如何避免副作用

例如，卡马西平是一种应用广泛的抗惊厥药，约10%的用药者可发生过敏性皮疹, 严重者可发展成危险的甚至致命的皮肤反应，可导致永久性残疾甚至死亡。研究显示，过敏性风险的增加与HLA-B*1502等位基因有非常显著的联系，HLA-B*1502突变携带者发生过敏性风险增加1357 倍。在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾的部分地区, 7%～15%的患者可能携带HLA-B*1502 基因, 远高于欧美人群的发生率 (2%)。因此对患者在开始使用卡马西平治疗之前进行 HLA-B*1502 等位基因检测, 如经检测结果呈阳性, 则不宜使用卡马西平，提前避免毒副作用

基因检测指导显著提高药物治疗疗效

根据一项针对重度抑郁患者的治疗结果表明，相比传统药物治疗模式，经药物基因组学指导用药组提高了2.52倍临床缓解率，降低了1.13倍不耐受率和不良反应发生率。

国内行业政策环境不断完善

在欧美和日本等发达国家和地区, 遗传药理学和药物基因组学的实验成果已经转化为临床实践，2007年, FDA 批准了第一种遗传分子检测, 该检测根据CYP2C9和VKORC1基因多态性预测抗凝药华法林的敏感性, 预示着遗传药理学和药物基因组学已经开始由实验室研究走向实际应用。2007年，我们国家卫生部将个体化用药基因检测项目列入临床检测目录，并明确其为III类诊断试剂。2015年7月，卫计委发布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》，要求实现用药基因检测标准化和规范化。   

可以预见在不久的将来每个人都将有一张基因身份证，相信在它的指导下治疗失败和药物毒副作用将极大地减少。那么，为什么通过基因检测的药物基因组检测工具可以起到指导用药的作用呢？下一期我们通过对基因检测的遗传原理来揭秘药物基因组检测工具。

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